Лечение и вакцинация: европейская история успеха против COVID-19

Особое внимание уделяется лекарственным препаратам, которые уже были одобрены для лечения другого заболевания или, по крайней мере, находятся в стадии разработки. Их перепрофилирование может быть успешным быстрее, чем базовая новая разработка.

Ряд существующих лекарств в настоящее время проходят испытания на их пригодность для лечения коронарной болезни Covid-19. Обычно они принадлежат к одной из следующих трех групп:

Однако есть еще проекты по разработке новых лекарств.

Быстрое получение ясности в отношении пригодности лекарства

В ряде исследований, в которых такие лекарства проверялись на пригодность в Китае и других странах, участвовало всего несколько десятков пациентов; и часто нет прямого сравнения с пациентами, которые получают только базовое лечение без дополнительных лекарств. Такие исследования можно организовать быстро, но их результаты часто неоднозначны. В международных клиниках также есть много пациентов с Covid-19, но не настолько много, чтобы с его помощью можно было провести всестороннее тестирование всех препаратов, которые предлагаются в настоящее время.

Поэтому Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) обратилось к компаниям и исследовательским учреждениям с просьбой организовать многонациональные, многоцелевые, контролируемые и рандомизированные исследования пациентов для их лекарств, насколько это возможно:

Такие исследования, согласно EMA, с большей вероятностью приведут к четким результатам о пригодности лекарств по сравнению с небольшими исследованиями, которые затем также позволят одобрить лекарства против Covid-19.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) недавно объявила о таком исследовании: это исследование, названное СОЛИДАРНОСТЬ, предназначено для сравнения четырех методов лечения с лекарственными препаратами, которые подходят для функционального изменения, друг с другом и с чисто базовым лечением. Таким образом, исследование будет иметь следующие «группы исследования» (= типы лечения), в которых ожидается участие несколько тысяч пациентов - случайным образом распределенных:

В исследовании примут участие медицинские учреждения из Аргентины, Ирана и ЮАР. Комиссия по мониторингу будет регулярно проверять промежуточные результаты исследования и завершать группы исследования, в которых состояние пациентов не лучше (или даже хуже), чем в контрольной группе. Также возможно добавить больше рук в исследование, в котором затем будут опробованы другие дополнительные методы лечения.

В то же время исследование DISCOVERY стартовало в Европе и Великобритании с очень похожей структурой, координируемое французской исследовательской организацией INSERM. В нем примут участие 3,200 пациентов из Германии, Бельгии, Франции, Люксембурга, Нидерландов, Испании, Швеции и Великобритании. Вместо хлорохина следует использовать аналогичный препарат от малярии гидроксихлорохин.

Ремдесивир изначально был разработан Gilead Sciences против инфекций Эбола (против которых это не было доказано), но было показано, что он эффективен против вирусов MERS в лаборатории. Препарат с этим активным ингредиентом сейчас проходит испытания в нескольких исследованиях против SARS-CoV-2.

CytoDyn - это проверка, есть ли у него антитела Леронлимаб эффективен против коронавируса. Он был разработан в течение длительного времени против ВИЧ и тройного отрицательного рака груди, на который он уже был протестирован в исследованиях. В настоящее время ожидается проведение фазы II исследования Covid-19.

У AbbVie есть еще один препарат от ВИЧ с сочетание активных ингредиентов лопинавир / ритонавирпредоставлен для тестирования в качестве терапевтического средства против Covid-19. Исследования с пациентами продолжаются, в том числе исследование, в котором пациенты также вдыхать Новаферон от Пекин Genova Biotech . Этот альфа-интерферон одобрен в Китае для лечения гепатита B. В настоящее время препарат проходит испытания в крупных исследованиях по всему миру.

Компания Ascletis Pharma объединяет ритонавир вместо этого с одобренным в Китае лекарством от гепатита С с активным ингредиентом Данопревир . Исследования продолжаются.

В Китае компания Чжэцзян Хисун Фармацевтика Клинические исследования терапии Covid-19 противовирусным препаратом, содержащим активный ингредиент фавилавир утверждено. Пока что фавилавир разрешен только для лечения гриппа (в Японии и Китае).

Также собственно против гриппа находится в разработке ATR-002 , ингибитор киназы компании Atriva Therapeutics из Тюбингена. В настоящее время компания изучает, может ли активный ингредиент также подавлять распространение SARS-CoV-2.

APEIRON Biologics (Вена) и Университет Британской Колумбии хотят получить препарат APN01test, который появился в результате исследований SARS и уже был протестирован в исследованиях пациентов против других заболеваний легких. Он блокирует молекулу на поверхности клеток легких, которую вирусы используют в качестве мишени для проникновения в клетки.

Хлорохина фактически стал известен как активный ингредиент в лекарствах от малярии, но в последние годы его назначают очень мало. Однако теперь известно, что активный ингредиент можно также использовать против вируса. После положительных лабораторных тестов на SARS-CoV-2. Тем временем китайские исследователи также узнали, что хлорохин доказал свою эффективность в клинических исследованиях. Затем компания Bayer возобновила производство своего оригинального препарата с хлорохином. Исследования по

лекарства от малярии с аналогичным активным ингредиентом гидроксихлорохин также в настоящее время изучаются. Компания Novartis согласилась поддержать эти усилия и предоставить в случае положительного решения регулирующих органов в конце мая до 130 миллионов единиц дозировки для лечения людей во всем мире. Кроме того, Санофи предоставит лекарство от малярии с этим препаратом.

Из предыдущей области применения, Камостат Месилат на самом деле не является противовирусным средством - препарат с ним был одобрен в Японии для лечения воспаления поджелудочной железы. Однако исследователи из немецкого консорциума исследовательских институтов во главе с Немецким центром приматов в Геттингене обнаружили, что он ингибирует фермент из клеток легких в лаборатории, который необходим для проникновения вирусов SARS-CoV-2. Поэтому вы планируете протестировать его в клинических исследованиях.

Также активный ингредиент Брилацидин из Компания Innovation Pharmaceuticals изначально не разрабатывалась против вирусов. Скорее, в настоящее время он проходит испытания для лечения воспалительных заболеваний кишечника и воспалений слизистой оболочки полости рта. Однако ожидается, что он может атаковать внешнюю оболочку вируса SARS-CoV-2. В настоящее время это исследуется на культурах клеток.

Испанская компания PharmaMar хочет протестировать свой препарат с плитидепсином в исследовании против Covid-19 после обнадеживающих лабораторных тестов. Препарат, который фактически одобрен в Австралии и Юго-Восточной Азии для лечения множественной миеломы (формы рака костного мозга), должен подавлять размножение вируса, поскольку он блокирует необходимый белок EF1A в пораженных клетках.

Pfizer - это в настоящее время тестируются дополнительные противовирусные средства в лаборатории, которую компания ранее разработала для лечения других вирусных заболеваний. Если один или несколько из них проявят себя в лабораторных испытаниях, Pfizer подвергнет их соответствующим токсикологическим испытаниям и начнет испытания на людях в конце 2020 года. MSD в настоящее время расследует, какой из противовирусные препараты против SARS-CoV-2 может быть эффективным. Novartis изучает, какие из собственных продуктов и какие вещества из собственной библиотеки веществ для разработки лекарств также могут быть подходящими для лечения пациентов с Covid 19 - будь то в качестве противовирусного препарата или каким-либо другим способом (см. Ниже).

Иммунные реакции принципиально желательны у инфицированных людей; они просто не должны быть настолько чрезмерными, чтобы причинить больше вреда, чем помочь легким.
По этой причине чрезмерные иммунные реакции у тяжелобольных пациентов должны подавляться в нескольких проектах.

Санофи и Регенерон тестируют свой иммуномодулятор. сарилумаб в исследовании с больными Covid-19. Этот антагонист интерлейкина-6 одобрен для лечения ревматизма.

Рош тестирует свой антагонист интерлейкина-6 тоцилизумабс пациентами с Covid-19, страдающими тяжелой пневмонией. Препарат уже одобрен для лечения ревматоидного артрита. Китайские врачи также тестируют его на пациентах, инфицированных свиньями, в течение нескольких недель.

Китайские врачи также проверяют Fingolimod иммуномодулятор с пациентами. Он был разработан компанией Novartis для терапии рассеянного склероза и одобрен для этого.

В Канаде, колхицин проходит клинические испытания на лечить чрезмерные иммунные реакции под руководством Монреальского института сердца. Препарат одобрен против подагры (а в некоторых странах также против перикардита).

В более широком смысле вы также можетеМетаарсенит натрия (NaAsO ₂ ) является одним из иммуномодуляторов, поскольку подавляет выработку определенных веществ-посредников иммунной системы (цитокинов), которые могут вызывать интенсивные иммунные реакции. Южнокорейская компания Комифарм разработал лекарство от боли, связанной с опухолью (название проекта PAX-1-001). Теперь он запросил клинические испытания для тестирования препарата на пациентах с Covid-19.

Китайские исследователи хотят протестировать препарат Roche с активным ингредиентом пирфенидоном, который уже одобрен для пациентов с идиопатическим фиброзом легких. Это лекарство противодействует рубцеванию поврежденной ткани легких.

Канадская компания Algernon Pharmaceuticals планирует протестировать свой препарат NP-120 с активным ингредиентом Ифенпродил на предмет пригодности. Ифенпродил сейчас не имеет патентов в Японии и Южной Корее против неврологических заболеваний. Алджернон уже некоторое время разрабатывает препарат против идиопатического фиброза легких с этим активным ингредиентом.

Венская биотехнологическая компания Apeptico хочет активный ингредиент Солнатидпротив текущей легочной недостаточности (ARSD) для пациентов с Covid-19 с тяжелым поражением легких. Он предназначен для восстановления герметичности оболочек в легочной ткани.

Компания США Биокситран также в настоящее время разрабатывает препарат с активным ингредиентом БХТ-25 для пациентов с ОРДС. Ожидается, что это улучшит поглощение кислорода поврежденным легким и поможет пациентам, которые могут получать кислород только через искусственное легкое. Компания также хочет опробовать свой препарат с партнером для тяжелобольных пациентов с Covid-19.

Все большее количество проектов также пытается разработать новые препараты против Covid-19. Есть три типа проектов:

Вот несколько примеров проектов из этих областей:

Антитела для пассивной иммунизации

Один из старых методов медицины для борьбы с болезнетворными микроорганизмами - введение пациентам антител из сыворотки крови людей (или животных), которые уже пережили болезнь. Антисыворотка от дифтерии Эмиля фон Беринга 1891 года уже имела такой эффект, даже если в то время никто ничего не знал об антителах. Другой пример - шприцы для пассивной иммунизации («пассивной вакцинации») людей, которые могли быть инфицированы столбняком, потому что они не были вакцинированы против него. Недавно в исследованиях было показано, что несколько препаратов от Эболы, содержащих антитела, обладают высокой эффективностью.

Поэтому большинство проектов по разработке новых лекарств против SARS-CoV-2 сосредоточено на сыворотке крови бывших пациентов с Covid 19, так называемой «сыворотке выздоравливающих». Есть надежда, что некоторые из содержащихся в нем антител смогут сделать SARS-CoV-2 неспособным воспроизводиться в организме.

Этому обоснованию следует проект компании Takeda: в рамках TAK-888 Цель проекта - получить смесь антител из плазмы крови людей, выздоровевших от Covid-19 (или позже, от людей, которые были вакцинированы против Covid-19). Такая смесь называется поликлональный гипериммунный глобулин против SARS-CoV-2 (H-IG) ; лечение с «пассивной иммунизацией».

Другие компании и исследовательские группы в мире также следуют этой основной идее, но делают еще один шаг в плане биотехнологии: они также начинают с сыворотки выздоравливающих, но выбирают наиболее подходящие антитела, а затем «копируют» их с помощью биотехнических средств для получения препарат, средство, медикамент. Один из таких проектов реализует Шведский Каролинский институт. Другая компания, AbCellera and Lilly, объявила, что в течение нескольких месяцев наиболее эффективные из более чем 500 полученных антител будут использованы для разработки лекарства, которое можно будет тестировать на пациентах. Также AstraZeneca (Великобритания), Celltrion (Южная Корея) и (по сообщениям СМИ) Boehringer Ingelheim и Немецкий центр исследований инфекций (DZIF) работают над разработкой лекарства таким образом.

Консорциум исследовательских институтов США делает еще один шаг в рамках платформы DARPA по обеспечению готовности к пандемии. В конце концов, их препарат должен содержать не копии наиболее эффективных антител из самой плазмы выздоравливающих, а вместо этого гены для него - в виде мРНК. Любой, кому вводят эту мРНК, на некоторое время вырабатывает в своем организме сами антитела и находится под защитой. Преимущество этой процедуры: вероятно, можно производить большие количества лекарств быстрее, чем если бы вам приходилось производить антитела биотехнологически. Недостаток: пока нет другого препарата, который работает так. Проект возглавляет, в частности, Джеймс Кроу из Университета Вандербильта, Теннесси, получивший премию Future Insight Prize от немецкой компании Merck в 2019 году за новаторскую работу в этой области.

В нескольких проектах по новым лекарствам используется подход «сыворотка выздоравливающих». Таким образом, Vir Biotechnology ранее антитела из сыворотки крови пациентов выздоровевшие после заражения атипичной пневмонией в 2003 году. В настоящее время компания изучает с институтами США NIH и NIAID, способны ли они также остановить размножение SARS-CoV-2. Vir Biotechnology сотрудничает с американской компанией Biogen и китайской компанией WuXi Biologics в области биотехнологического производства «копий» этих антител.

Ученый из Утрехтского университета (Нидерланды) также протестировал антитела из сыворотки крови выздоравливающих от SARS с 2003 года. Они обнаружили антитело, которое может подавлять распространение SARS-CoV-2 в культуре. Теперь его нужно протестировать дальше. Регенерон  работает аналогичный проект: компания тестирует препарат с моноклональными антителами. РЕГН3048 и РЕГН3051 в фазе я учусь с добровольцами. Эти антитела были разработаны для лечения коронавируса MERS, который связан с SARS-CoV-2. Существующие проекты по противовирусным препаратам на ранних стадиях Исследовательская группа из Любекского университета идет другим путем.

В течение многих лет компания разрабатывала так называемые альфа-кетоамиды в качестве противовирусных средств против короны и энтеровирусов (которые, помимо прочего, вызывают гниение во рту). В лабораторных испытаниях новые экспериментальные вещества подавляют размножение этих вирусов. Один из них, названный «13b», оптимизирован против вирусов короны. Теперь его нужно протестировать на культурах клеток и на животных, а в случае положительных результатов - в исследованиях на людях совместно с фармацевтической компанией.

Проекты по разработке новых лекарств

Ряд крупных фармацевтических компаний объединились для разработки новых терапевтических препаратов (таких как вакцины и средства диагностики) против Covid-19. На первом этапе они сделают доступными свои собственные коллекции молекул, для которых уже доступны некоторые данные о безопасности и способе действия. Они должны быть протестированы центром «Covid-19 Therapeutics Accelerator», который был запущен Фондом Гейтса, Wellcome и Mastercard. Для молекул, отнесенных к категории многообещающих, испытания на животных также должны начаться в течение двух месяцев. В группу компаний входят BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer и Sanofi.

У компаний другой план - Vir Pharmaceuticals и Alnylam Pharmaceuticals. Вы объявили, что разработаете так называемые агенты siRNA, которые блокируют вирус, заставляя некоторые из его генов перестать работать. Такой подход называется подавлением генов.