Новый подход к предотвращению серьезных побочных эффектов иммунотерапии рака

Будь то дети, борющиеся с редкими аутоиммунными заболеваниями, или больные раком, ищущие многообещающие новые иммунные методы лечения, все больше людей узнают о часто смертельной форме чрезмерной реакции иммунной системы, называемой «цитокиновым штормом».              

Клиницисты и ученые, которые давно знают о цитокиновых бурях, также знают, что многие факторы могут быть вовлечены в их запуск, и лишь несколько методов лечения могут их замедлить. Теперь команда из Cincinnati Children's сообщает об успехе на ранней стадии в укрощении некоторых цитокиновых бурь путем нарушения сигналов, исходящих от активированных Т-клеток в нашей иммунной системе. 

Подробные результаты были опубликованы 21 января 2022 года в журнале Science Immunology. В исследовании приняли участие три ведущих автора: Маргарет МакДэниел, Ааканкша Джейн и Аманприет Сингх Чавла, доктор философии, ранее работавшие в Cincinnati Children's. Старшим автором-корреспондентом был Чандрашекхар Пасаре, DVM, доктор философии, профессор отдела иммунобиологии и содиректор Центра воспаления и толерантности в Детской больнице Цинциннати.

«Это открытие важно, потому что мы показали на мышах, что системные воспалительные пути, участвующие в этом типе цитокинового шторма, управляемого Т-клетками, можно смягчить», — говорит Пасаре. «Потребуется дополнительная работа, чтобы подтвердить, что подход, который мы использовали на мышах, также может быть безопасным и эффективным для людей. Но теперь у нас есть четкая цель, которую нужно преследовать».

Что такое цитокиновый шторм?

Цитокины — это крошечные белки, секретируемые практически всеми типами клеток. Десятки известных цитокинов выполняют множество жизненно важных нормальных функций. В иммунной системе цитокины помогают Т-клеткам и другим иммунным клеткам атаковать и уничтожать вторгшиеся вирусы и бактерии, а также бороться с раком.

Но иногда цитокиновый «шторм» возникает из-за того, что в битве участвует слишком много Т-клеток. Результатом может быть чрезмерное воспаление, которое может привести к серьезным, даже смертельным повреждениям здоровых тканей.

Новое исследование проливает свет на процесс передачи сигналов на молекулярном уровне. Команда сообщает, что существует по крайней мере два независимых пути, которые вызывают воспаление в организме. Хотя существует хорошо известный и установленный путь воспаления для реакции на внешние захватчики, в этой работе описывается менее понятный путь, который управляет «стерильной» или не связанной с инфекцией иммунной активностью.

Обнадеживающие новости для лечения рака

Двумя наиболее интересными разработками в области лечения рака за последние годы стали разработка ингибиторов контрольных точек и Т-клеточная терапия с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR-T). Эти формы лечения помогают Т-клеткам обнаруживать и уничтожать раковые клетки, которые ранее избегали естественной защиты организма.

Несколько препаратов, основанных на технологии CAR-T, одобрены для лечения пациентов, страдающих диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL), фолликулярной лимфомой, лимфомой из мантийных клеток, множественной миеломой и острым В-клеточным лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Тем временем. ряд ингибиторов контрольных точек помогает людям с раком легких, раком молочной железы и некоторыми другими злокачественными новообразованиями. Эти методы лечения включают атезолизумаб (Тецентрик), авелумаб (Бавенсио), цемиплимаб (Либтайо), достарлимаб (Джемперли), дурвалумаб (Имфинзи), ипилимумаб (Ервой), ниволумаб (Опдиво) и пембролизумаб (Кейтруда).

Однако для некоторых пациентов эти методы лечения могут позволить роям Т-клеток-изгоев атаковать здоровые ткани, а также рак. В серии экспериментов на мышах и в лабораторных условиях исследовательская группа Cincinnati Children's сообщает об отслеживании источника воспаления, возникающего в результате этого неправильного поведения Т-клеток, и демонстрирует способ его предотвращения.

«Мы определили критический сигнальный узел, используемый эффекторными Т-клетками памяти (TEM) для мобилизации широкой провоспалительной программы во врожденной иммунной системе», — говорит Пасаре. «Мы обнаружили, что токсичность цитокинов и аутоиммунная патология могут быть полностью устранены в нескольких моделях воспаления, вызванного Т-клетками, путем нарушения этих сигналов либо путем редактирования генов, либо с помощью низкомолекулярных соединений».

Без лечения 100 процентов мышей, у которых был вызван цитокиновый шторм, подобный тем, которые были вызваны терапией CAR-T, умерли в течение пяти дней. Но 80 процентов мышей, которым вводили антитела для блокировки сигналов, исходящих от активированных Т-клеток, выжили как минимум семь дней.

Открытие не применимо к COVID-19

Многие люди с тяжелыми инфекциями, вызванными вирусом SARS-CoV-2, также страдали от цитокиновых бурь. Однако существуют существенные различия между системным воспалением, вызванным вирусной инфекцией, и этой «стерильной» формой неконтролируемого воспаления, вызванного активированными Т-клетками.

«Мы идентифицировали кластер генов, которые однозначно индуцируются клетками ТЕМ и не участвуют в реакции на вирусную или бактериальную инфекцию», — говорит Пасаре. «Это означает расходящуюся эволюцию этих двух механизмов врожденной активации».

Следующие шаги

Теоретически лечение антителами, аналогичное тому, которое использовалось в исследованиях на мышах, может быть назначено больным раком до того, как они получат терапию CAR-T. Но необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, достаточно ли безопасен такой подход для клинических испытаний на людях.

В дополнение к тому, что многообещающая форма лечения рака станет доступной для большего числа людей, контроль этого стерильного пути воспаления может быть полезен для детей, рожденных с одним из трех очень редких аутоиммунных заболеваний, включая синдром IPEX, вызванный мутацией в гене FOXP3; болезнь CHAI, возникающая в результате сбоев в работе гена CTLA-4; и заболевание LATIAE, вызванное мутациями в гене LRBA. 

Версия для печати, PDF и электронная почта

Новости по теме