Новая информация о том, как перекрестные помехи между клетками поджелудочной железы могут вызывать редкую форму диабета

В поджелудочной железе бета-клетки, продуцирующие инсулин, сгруппированы с другими эндокринными клетками, продуцирующими гормоны, и окружены экзокринными клетками поджелудочной железы, секретирующими пищеварительные ферменты. Исследователи из Диабетического центра Джослина показали, как одна из форм редкого наследственного заболевания, известного как диабет молодых людей с началом в зрелом возрасте (MODY), управляется мутировавшими пищеварительными ферментами, вырабатываемыми в экзокринных клетках поджелудочной железы, которые затем поглощаются соседними бета-клетками, секретирующими инсулин.

Это открытие может помочь в понимании других заболеваний поджелудочной железы, включая диабет 1 или 2 типа, при которых аномальные молекулярные перекрестные помехи между этими двумя группами клеток могут играть разрушительную роль, сказал старший исследователь Джослин Рохит Н. Кулкарни, доктор медицины, доктор философии. Совместный руководитель секции островков Джослина и регенеративной биологии и профессор медицины Гарвардской медицинской школы.

Большинство вариантов MODY вызвано одной мутацией в генах, экспрессирующих белки в бета-клетках. Но известно, что в одной из форм MODY, называемой MODY8, мутировавший ген в близлежащих экзокринных клетках запускает этот повреждающий процесс, сказал Кулкарни, автор-корреспондент в статье Nature Metabolism, представляющей работу. Ученые в его лаборатории обнаружили, что в MODY8 пищеварительные ферменты, генерируемые этим мутировавшим геном, накапливаются в бета-клетках и ухудшают их здоровье и функцию высвобождения инсулина.

«Хотя эндокринная и экзокринная поджелудочная железа образуют две отдельные части с разными функциями, их тесная анатомическая взаимосвязь определяет их судьбу», — сказал Севим Кахраман, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Кулкарни и ведущий автор статьи. «патологическое состояние, развивающееся в одной части, ухудшает другую».

«Хотя MODY8 — очень редкое заболевание, оно может пролить свет на общие механизмы, участвующие в развитии диабета», — сказал Андерс Молвен, доктор философии, соавтор и профессор Университета Бергена в Норвегии. «Наши результаты демонстрируют, как патологический процесс, который начинается в экзокринной части поджелудочной железы, в конечном итоге может повлиять на бета-клетки, вырабатывающие инсулин. Мы считаем, что такие негативные экзокринно-эндокринные перекрестные помехи могут быть особенно важны для понимания некоторых случаев диабета 1 типа».

Кулкарни объяснил, что мутантный ген CEL (карбоксиэфирная липаза) в MODY8 также считается геном риска развития диабета 1 типа. Это поднимает вопрос о том, имеют ли некоторые случаи диабета 1 типа эти агрегированные мутантные белки в бета-клетках, сказал он.

Исследование началось с модификации линии экзокринных (ацинарных) клеток человека для экспрессии мутантного белка CEL. Когда бета-клетки погружались в раствор мутировавших или нормальных экзокринных клеток, бета-клетки поглощали как мутированные, так и нормальные белки, в результате чего мутировавших белков было больше. Нормальные белки деградировали в результате обычных процессов в бета-клетках и исчезали в течение нескольких часов, а мутантные белки не деградировали, а образовывали белковые агрегаты.

Так как же эти агрегаты повлияли на функцию и здоровье бета-клеток? В серии экспериментов Кахраман и ее коллеги доказали, что клетки не так хорошо выделяют инсулин по требованию, размножаются медленнее и более уязвимы для гибели.

Она подтвердила эти результаты на клеточных линиях экспериментами с клетками доноров-людей. Затем она пересадила экзокринные клетки человека (снова экспрессирующие либо мутированный, либо нормальный пищеварительный фермент) вместе с бета-клетками человека в модель мыши, предназначенную для приема клеток человека. «Даже в этом сценарии она могла показать, что мутировавший белок снова поглощается бета-клеткой больше, чем нормальный белок, и образует нерастворимые агрегаты», — сказал Кулкарни.

Кроме того, исследуя поджелудочную железу людей с MODY8, которые умерли по другим причинам, исследователи обнаружили, что бета-клетки содержат мутировавший белок. «У здоровых доноров мы не нашли даже нормального белка в бета-клетке», — сказал он.

«Эта история MODY8 изначально началась с клинического наблюдения за пациентами с диабетом, у которых также были проблемы с пищеварением, что привело к обнаружению общего генетического знаменателя», — сказал Хельге Редер, доктор медицинских наук, соавтор и профессор Бергенского университета. «В текущем исследовании мы замыкаем круг, механически связывая эти клинические данные. Вопреки нашим ожиданиям, пищеварительный фермент, обычно предназначенный для кишечника, вместо этого был ошибочно введен в островок поджелудочной железы в болезненном состоянии, что в конечном итоге поставило под угрозу секрецию инсулина».

Сегодня людей с MODY8 лечат инсулином или пероральными препаратами от диабета. Кулкарни и его коллеги будут искать способы разработки более индивидуальных и персонализированных терапевтических средств. «Например, можем ли мы растворить эти белковые агрегаты или ограничить их агрегацию в бета-клетке?» он сказал. «Мы можем извлечь уроки из того, что было изучено при других заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, которые имеют аналогичный механизм агрегации в клетках».

Версия для печати, PDF и электронная почта

Новости по теме