Обнаружена новая связь между болезнью Альцгеймера и дисфункциями иммунных клеток

В исследовании, опубликованном в журнале iScience, команда демонстрирует, что тонкая эпилептическая активность способствует аномальному воспалению мозга на моделях мышей, имитирующих ключевые аспекты болезни Альцгеймера. Ученые показывают, что несколько известных игроков в болезни Альцгеймера вписываются в эту интригующую связь между нервной системой и иммунной системой, включая белок тау, часто неправильно свернутый и агрегированный в больном мозге, и TREM2, генетический фактор риска заболевания.

«Наши результаты предлагают способы предотвратить и обратить вспять связанные с болезнью Альцгеймера аномалии как в мозговых сетях, так и в иммунных функциях», - говорит Леннарт Маке, доктор медицины, директор Института неврологических заболеваний Гладстона и старший автор нового исследования. «Эти вмешательства могут уменьшить симптомы болезни и даже помочь изменить течение болезни».

Связь эпилептической активности и воспаления мозга

Ученым давно известно, что болезнь Альцгеймера связана с хроническим воспалением головного мозга. Движущей силой этого воспаления, по-видимому, является накопление амилоидных белков в виде «бляшек», что является невропатологическим признаком болезни.

В новом исследовании исследователи определили бессудорожную эпилептическую активность как еще один важный фактор хронического воспаления мозга на мышиной модели, связанной с болезнью Альцгеймера. Этот тонкий тип эпилептической активности также встречается у значительной части людей с болезнью Альцгеймера и может быть предиктором более быстрого снижения когнитивных функций у пациентов.

«Один из способов, которым эта субклиническая эпилептическая активность может ускорить снижение когнитивных функций, - это способствовать воспалению мозга», - говорит Мелани Дас, доктор философии, ученый из группы Макке и ведущий автор статьи. «Мы были рады найти два терапевтических вмешательства, которые подавили как эпилептическую активность, так и воспаление мозга».

В модели на мышах ученые предотвратили обе аномалии, используя генную инженерию для устранения белка тау, который способствует гипервозбудимости нейронов (одновременное возбуждение слишком большого количества нейронов). Они также смогли отменить изменения в нейронной сети и иммунных клетках, по крайней мере частично, путем лечения мышей противоэпилептическим препаратом леветирацетам.

Недавнее клиническое испытание леветирацетама, основанное на предыдущей работе Маке, выявило когнитивные преимущества у пациентов с болезнью Альцгеймера и субклинической эпилептической активностью, а препараты для снижения тау-белка находятся в стадии разработки, также на основе исследований в лаборатории Маке. Новое исследование подтверждает, насколько перспективными могут быть эти методы лечения для людей на ранних стадиях болезни Альцгеймера.

Новая функция влиятельного гена риска болезни Альцгеймера

Воспаление - это не одно и то же; он может вызвать болезнь, как в случае ревматоидного артрита, или может помочь организму заживить, например, после пореза.

«Важно различать, вызывает ли болезнь Альцгеймера слишком сильное воспаление, недостаток хорошего воспаления или и то, и другое», - говорит Мак, который также является заслуженным профессором неврологии и профессором неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. «Глядя на активацию воспалительных клеток в головном мозге, нельзя сразу сказать, хорошая это активация или плохая, поэтому мы решили провести дальнейшие исследования».

Макке и его коллеги обнаружили, что, когда они снизили эпилептическую активность в мозге мыши, одним из наиболее затронутых воспалительных факторов был TREM2, который продуцируется микроглией, резидентными иммунными клетками мозга. У людей с генетическими вариантами TREM2 в два-четыре раза выше вероятность развития болезни Альцгеймера, чем у людей с нормальным TREM2, но ученые все еще пытаются расшифровать точную роль, которую эта молекула играет в здоровье и болезнях.

Ученые впервые показали, что TREM2 увеличивался в мозге мышей с амилоидными бляшками, но снижался после подавления их эпилептической активности. Чтобы выяснить, почему, они изучили, влияет ли TREM2 на восприимчивость мышей к низким дозам лекарства, которое может вызвать эпилептическую активность. Мыши с пониженным уровнем TREM2 проявили большую эпилептическую активность в ответ на этот препарат, чем мыши с нормальным уровнем TREM2, что позволяет предположить, что TREM2 помогает микроглии подавлять аномальную нейронную активность.

«Эта роль TREM2 была довольно неожиданной и предполагает, что повышенные уровни TREM2 в мозге могут действительно служить полезной цели», - говорит Дас. «TREM2 в первую очередь изучался в отношении патологических признаков болезни Альцгеймера, таких как бляшки и клубки. Здесь мы обнаружили, что эта молекула также играет роль в регулировании функций нейронной сети ».

«Генетические варианты TREM2, которые увеличивают риск болезни Альцгеймера, по-видимому, нарушают его функцию», - добавляет Мак. «Если TREM2 не работает должным образом, иммунным клеткам может быть труднее подавлять гипервозбудимость нейронов, что, в свою очередь, может способствовать развитию болезни Альцгеймера и ускорять снижение когнитивных функций».

Несколько фармацевтических компаний разрабатывают антитела и другие соединения для усиления функции TREM2, в первую очередь для улучшения удаления амилоидных бляшек. По словам Маке, такое лечение может также помочь подавить аномальную сетевую активность при болезни Альцгеймера и связанных с ней состояниях.